强化降糖对2型糖尿病患者心血管事件的影响
强化降糖对2型糖尿病患者心血管事件的影响——来自2008美国糖尿病学会（ADA）年会VADT研究的报道在美国旧金山召开的第68届ADA年会上，一项在美国进行的、关于强化降糖治疗是否可降低2型糖尿病患者心血管疾病危险性的大型长期临床研究引起了广大内分泌专业人士的关注。这项名为“美国退伍军人糖尿病试验（VADT，Veterans Affairs Diabetes Trial）”的研究历时长达7.5年，主要以确诊2型糖尿病的退伍军人为观察对象，比较了强化血糖控制和标准血糖控制对心血管转归的影响。结果并未显示包括强化降糖在内的综合干预治疗会给心血管事件发生率及死亡率带来任何益处。同时VADT研究的两项独立分析表明，文迪雅与心脏病发作及心血管相关死亡的风险增加无关。
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研究背景V)e0s6H'KzU
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多项纳入不同人群的流行病学调查研究已表明，血糖水平与心血管疾病之间存在着直接关联，但是先前的临床研究未能证实良好的血糖控制可显著降低心血管事件发生率。目前，糖尿病患者除高血糖外，常合并其他多重危险因素，所以为了证明血糖水平与心血管疾病之间并非仅是一种单纯性的关联，就需要设计严密、尽可能排除其他因素影响、仅保留控制血糖这一研究方法的临床研究来证实，VADT研究正是在这个背景下开始进行的。
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研究设计
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VADT研究从遍布全美国的20所退伍军人医疗中心共吸纳了1791例对至少一种口服降糖药和（或）日常注射胰岛素不再有反应的、明确诊断为2型糖尿病的退伍军人作为受试者，其中97%为男性。种族分布情况为非洲-美洲人占17%，西班牙白种人占16%，非西班牙的白种人占62%，其他种族占5%。患者平均糖尿病病程为11.5±7.7年，平均年龄为60.4±9.5岁，平均体重为214±36磅（97±16.3 kg），平均体重指数（BMI）为31.3±4.6 kg/m2。吸烟者占17%，既往吸烟者占55%。基线时的平均糖化血红蛋白（HbA1c）水平为9.4%±1.5%，平均收缩压为132±17 mmHg，平均舒张压为76±10 mmHg，平均肌酐水平为19 mg/gm，平均C肽水平为0.8±0.5 pmol/ml。在这些入组者中， 72%患有高血压，50%存在血脂异常，40%在受试前发生过心血管事件（主要指心脏病、卒中、心脏、冠状动脉或腿部血管分流手术、心血管功能不良如心绞痛或短暂性缺血发作），43%存在糖尿病神经病变，62%存在视网膜病变。可见VADT研究入选的患者是高危的2型糖尿病患者。T3T I i/Y^]7P z-y
患者入组后随机进入强化血糖控制组（n=892，接受阶梯疗法，即口服制剂和胰岛素强化治疗）和标准血糖控制组（n=899）。两组中的每位受试者均接受最大程度的血脂和血压控制，以及饮食和生活方式干预，例如糖尿病教育、体育锻炼、饮食控制和戒烟。在研究过程中，每3个月由一名护理人员对一位受试者进行随访。
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研究的主要终点事件包括：心肌梗死、卒中或心源性死亡；严重的充血性心力衰竭；脑、心和腿部的血管重建手术（例如建立血管旁支）；病理学证实无充足血供所致截肢；以及无法手术治疗的血管疾病。次要终点事件包括：微血管事件，例如视网膜病变、肾病、神经病变以及心血管功能不良（如心绞痛、短暂性缺血发作和跛行）、生活质量和治疗花费。本次ADA年会上发布的是VADT主要终点事件的结果，其次要终点的分析结果将于今年欧洲糖尿病学会（EASD）年会上发布。
研究结果
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截至2008年5月试验终止时，VADT研究已进行了7.5年，受试者随访时间平均为6.25年/人。护理人员每隔3个月通过问卷对患者的治疗依从性进行调查，结果显示，坚持体育锻炼的患者比例从研究第1年的57%降至6年后的40%，坚持饮食控制的患者比例从第1年的68%降至6年后的60%。绝大部分受试者均接受了2~3种口服药物加胰岛素治疗。94%受试者在整个研究过程中服用口服降糖药。虽然在强化治疗组中接受相同治疗的人数较标准治疗组多，但两者之间无显著性差异。*]5?3Ok7Bs
罗格列酮是在研究第1年中使用最为普遍的药物，在强化治疗组和标准治疗组中分别占到了85%和78%。至研究第3年时，强化治疗组有72%患者仍服用罗格列酮治疗，而该比例在标准治疗组中为62%。二甲双胍是在肥胖患者中使用最普遍的药物，在研究第1年中强化治疗组有75%、标准治疗组有71%患者坚持使用二甲双胍治疗，但其使用率随着研究时间延长而逐渐降低，至研究第5年分别降至60%（强化治疗组）和55%（标准治疗组）。格列美脲最初仅使用于体型偏瘦的患者，而该研究受试者中有85%为肥胖者，因此该药的使用率随着试验研究不断进展而逐渐增加，到研究第5年时，强化治疗组格列美脲使用率为55%，标准治疗组为45%。胰岛素的使用率在强化治疗组和标准治疗组分别为90%和74%。低血糖发生风险略高于最初预计，强化治疗组有21%患者发生过严重的低血糖反应，需要采取临床治疗，标准治疗组发生率为10%，两组之间存在显著差异。:K _(](I;]
患者在接受治疗后6个月内，平均HbA1c水平从基线时的9.4%降至8.4%（标准治疗组）和6.9%（强化治疗组），并在随后的试验过程中一直维持在此水平，从而保证了两组患者的血糖水平一直存在着明显差别。患者血压在接受治疗6个月后，由基线时的132/76 mmHg降至126/69 mmHg，并保持至试验结束。研究5年后，胆固醇水平均达到或优于目标值，其中低密度脂蛋白（LDL）从基线时的2.74 mmol/L（106 mg/dl）降至2.00 mmol/L（78 mg/dl）；高密度脂蛋白（HDL）从基线时的0.88 mmol/L（34 mg/dl）升至1.03 mmol/L（40 mg/dl）（标准治疗组）和1.01 mmol/L（39 mg/dl）（强化治疗组）；甘油三酯从基线时的1.77 mmol/L（157 mg/dl）降至1.52 mmol/L（135 mg/dl）（标准治疗组）和1.45 mmol/L（128 mg/dl）（强化治疗组）。上述结果表明，即使是高危的2型糖尿病患者，通过治疗，其HbA1c、血压以及TG/LDL-C都能达标。
标准治疗组心血管事件发生263次，强化治疗组为231次。对研究主要终点的分析显示，虽然强化治疗组和标准治疗组的平均HbA1c水平之间存在1.5%的差距，但两组患者在死亡人数和心血管死亡率方面，并无显著差别（表1）。而且患者死亡率的增加与选用何种药物无关。
对于人们较关注的罗格列酮的心脏安全性问题， VADT研究对与罗格列酮使用相关的数据所进行的分析结果使得人们对罗格列酮的担心进一步减少。 在ADA会议上，VADT的研究者报告了对服用罗格列酮的患者亚组进行的两个独立分析研究结果。其一是病例对照研究，其二是时间相关变异因素的生存分析。结果表明，罗格列酮并不会增加2型糖尿病患者心血管疾病的发生率和死亡率。 m8u Q#y*Pl C|G
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值得一提的是，同样在本次ADA年会上公布的另一项大规模、长期、心血管独立终点的临床试验ACCORD研究也证实，罗格列酮与任何死亡风险增加无关。综合这两项大型临床试验，共有9300例患者服用罗格列酮，获得了20 000人年的罗格列酮用药经验。这些结果和此前共纳入14 000例服用罗格列酮患者（即21 000人年用药经验）的其他三项长期、大规模、随机研究（DREAM，ADOPT，RECORD）的结果相符合，即罗格列酮与其他口服降糖药和安慰剂比较，没有增加主要心血管事件和死亡风险。
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此外，研究者还比较了血糖强化控制成功者与不成功者基线和治疗时的相关影响因素。血糖强化控制成功者定义为1年后达最低HbA1c四分位（＜6.4%）者,血糖强化控制不成功者为1年后位于最高HbA1c四分位（>7.6%）者。结果显示，血糖强化控制成功的显著相关基线因素包括，低HbA1c、年龄较大、糖尿病病程较短、胰岛素应用比例较低和空腹C肽升高等；相关治疗因素包括，1年时胰岛素应用比例较低、基础胰岛素应用比例较低、合并口服降糖药种类较多、磺脲类药物应用较少，以及二甲双胍和噻唑烷二酮类药物使用比例较高。ul0r.w$h/Y4s
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表1 强化治疗组和标准治疗组发生心血管事件无显著差异
标准治疗 强化治疗
n 事件发生数 事件发生率（%） n 事件发生数 事件发生率（%） P值cs6R']B| x"]2j
899 263 29.3 892 231 25.9 0.11
总结
VADT研究提示，在老年、血糖控制相对较难的糖尿病患者中，心血管危险因素和血糖可以通过多因素综合干预而得到改善。但尽管如此，对于至少一种口服降糖药和（或）胰岛素治疗失效的2型糖尿病患者，与标准血糖控制相比，强化血糖控制没有降低主要大血管事件的发病率和死亡率，这提示在其他强化干预心血管高危因素的措施（如降压、调脂和抗凝治疗）已被普遍采用的情况下，强化降糖对改善心血管病高危人群的大血管病变结局的作用有限。在本次会议上发表的ADVANCE和ACCORD试验结果也支持这一结论。相反，强化降糖还可能带来不利的影响，如在ACCORD试验中，强化治疗组死亡事件明显增加。
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在降低了所有其他已被证实能增加心血管事件的危险因素后，控制HbA1c的主要目标是是减少微血管并发症，如视网膜病变、肾病和神经病变。 在实现HbA1c控制的过程中，还要注意血糖控制措施带来的副作用对机体的不利影响，如ACCORD试验中发现，严重低血糖与死亡风险增加相关。 d-k+Q\V%[q
VADT研究和其他两项大型的以心血管事件为终点的研究再次告诉我们，要想改善糖尿病患者长期预后，需要“超越高血糖”，在严格长期控制血糖的同时，注意降压、调脂和抗凝治疗，全面改善糖尿病并发症的危险因子。a6`s^)P8Uj
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